Zespół Sturgea-Webera i plamy z wina porto spowodowane przez mutację somatyczną w GNAQ AD 9

G.q jest również w stanie zainicjować przedłużoną aktywację RhoA i Rac1 niezależnie od PLC-., poprzez bezpośrednią interakcję z Trio, czynnikiem wymiany nukleotydu guaniny. Wykazano, że proliferacja onkogenna zależna od G.q, w której pośredniczą p38 i JNK, jest znacząco zmniejszona po powaleniu Trio bez wpływu na poziomy aktywacji PLC lub ERK. [25] Zapewnia to możliwy mechanizm, związany ze zmienionym powinowactwem oddziaływań białko-białko z obydwoma regulatorami. (Rodzina RGS) i aktywatory kaskadowe (Trio), w celu wyjaśnienia nienowotworowej proliferacji obserwowanej w zespole Sturge-Webera i nietoksycznych plam z wina porto. Postawiliśmy hipotezę, że tylko słabszy efekt somatycznego G.q p.Arg183Gln byłby zgodny z nieprawidłowym, ale nie-śmiertelnym rozwojem układu mózgowo-naczyniowego obserwowanym w zespole Sturge-Webera. Stawiamy również hipotezę, że w okresach narażonych na rozwój zarodkowy, umiarkowanie zwiększona sygnalizacja podstawowa w dół od G.q lub rozregulowana sygnalizacja przez receptory sprzężone z białkiem G, takie jak te dla endoteliny, 21 może skutkować zniekształconymi, stopniowo rozszerzonymi i nienormalnie unerwionymi naczyniami krwionośnymi. ukryte plamy z wina porto. W literaturze są dowody na poparcie tej hipotezy. Shirazi i in. opisali lokalizację fosforylowanego białka rybosomalnego S6 (RPS6), która znajduje się za sygnalizacją MAPK, do komórek śródbłonka wyściełających ścianę luminalną nieprawidłowych naczyń krwionośnych w tkance port-wine od pacjentów z zespołem Sturge-Webera. [26] Niedotlenowe plamy z wina portowego mogą stanowić późne pochodzenie somatycznej mutacji GNAQ w naczyniowych komórkach śródbłonka, podczas gdy mutacja zespołu Sturge-Webera może wystąpić wcześniej w rozwoju, w komórkach progenitorowych, które są prekursorami większej różnorodności typów komórek i tkanek, prowadząc do fenotypu syndromicznego. Stwierdziliśmy, że 0,7% próbek krwi z bazy danych 1000 genomów (5 z 669 próbek), które były badane pod kątem obecności mutacji GNAQ kodującej p.Arg183Gln, było pozytywne. Zgłoszona częstość występowania plam z wina portlandzkiego1,2 wynosi od 0,3 do 0,5%. W związku z tym wysunięto hipotezę, że częstość występowania 0,7% w tej bazie danych wskazuje na występowanie plam z wina porto w tej populacji.
Nasze dane wskazują, że istnieje pojedynczy mechanizm leżący u podstaw zespołu Sturge-Webera i nietoksycznych plam z wina porto-wego i dodają podstawy molekularne dla wielowiekowej hipotezy dotyczącej przyczyny tych wad rozwojowych. Naukowa i translacyjna nowość tego odkrycia polega na połączeniu pozornie nieromotycznych plam z wina portowego i zespołu Sturge-Webera z mutacją w specyficznym genie, specyficznym mechanizmem genetycznym i zestawem potencjalnych szlaków, które stanowią podstawę do dalszych badań naukowych i klinicznych.
[hasła pokrewne: blinatumomab, leczenie kanałowe pod mikroskopem, stomatologia implanty ]