Wstępne badanie ritonawiru, inhibitora proteazy HIV-1, w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1

Terapia antyretrowirusowa skierowana na odwrotną transkryptazę ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu (HIV-1) odniosła ograniczony sukces z powodu toksyczności leku i pojawienia się oporności na wirusy1. Z niedawnym uznaniem ciągłej replikacji HIV-1 wysokiego poziomu in vivo, 2,3 ograniczenia bieżących terapii są lepiej zrozumiałe, podobnie jak pilna potrzeba nowych i skutecznych środków antyretrowirusowych. Ritonawir, 4 dawniej znany jako ABT-538, jest inhibitorem proteazy HIV-1, enzymu niezbędnego do zakończenia wirusowego cyklu życiowego. Proteaza rozszczepia poliproteiny Gag i Gag-Pol na białka rdzeniowe i enzymy wirusowe. Inaktywacja proteazy przez mutagenezę5 i jej hamowanie przez leki 6-8 powodują powstawanie niezniekształconych cząstek. Ponieważ struktura proteazy HIV-1 została dobrze ustalona jako homodimer z pojedynczym miejscem aktywnym, 7,9,10 enzym jest idealnym celem dla racjonalnie zaprojektowanych inhibitorów.
Projekt ritonawiru był oparty na symetrii proteazy, a lek został zmodyfikowany chemicznie, aby zoptymalizować jego aktywność przeciwwirusową i farmakokinetykę doustną.4,7 Rytonawir wykazuje silną aktywność in vitro w stosunku do różnych szczepów laboratoryjnych i izolatów terenowych wirusa HIV-1,4. Jednakże oporność na rytonawir przez HIV-1 została opisana po kilku pasażach in vitro.11 Wstępne badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że lek jest dobrze wchłaniany, osiągając stężenia w osoczu znacznie wyższe niż stężenie hamujące in vitro. wyniki badania klinicznego fazy 1-2, zaprojektowanego w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności rytonawiru.
Metody
Badaj pacjentów
Pacjentów badano przesiewowo w pięciu ośrodkach i włączano do badania, jeśli mieli oni wirusowe obciążenie 25 000 lub więcej kopii RNA HIV-1 na mililitr osocza, jak określono za pomocą testu amplifikacji sygnału rozgałęzionego DNA12,13; jeśli mieli liczbę CD4 od 50 do 500 komórek na milimetr sześcienny; i jeśli przerwali wszystkie terapie antywirusowe i jednocześnie przyjmowali leki, z wyjątkiem profilaktyki przeciwko Pneumocystis carinii. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli znaczące nieprawidłowości wątroby.
Projekt badania
Badanie podzielono na cztery okresy: fazę przesiewową trwającą do 21 dni; faza wymywania trwająca 14 dni; randomizowana, kontrolowana placebo, podwójnie ślepa faza trwająca 4 tygodnie, gdy podawano lek ( faza dawkowania ); i fazę zaślepioną dawką trwającą 8 tygodni, gdy leczenie rozszerzono na wszystkich badanych pacjentów ( faza przedłużania ). Pierwsi pacjenci włączeni do grupy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania rytonawiru trzy razy na dobę w dawkach 200 lub 300 mg (całkowita dawka dobowa, odpowiednio 600 i 900 mg) lub placebo. Po włączeniu 12 pacjentów do grupy przez 14 dni rozpoczęto rejestrację w trzech podgrupach grupy 2. Pacjenci z grupy 2 otrzymywali rytonawir cztery razy na dobę w dawkach 200 lub 300 mg (całkowita dawka dobowa, odpowiednio 800 i 1200 mg) lub placebo. Pod koniec czterotygodniowej fazy dawkowania pacjenci w podgrupach placebo z grup i 2 zostali losowo przydzieleni do jednego z dwóch schematów leczenia (tj. Dawek 200 lub 300 mg ritonawiru) w swojej grupie w odniesieniu do ośmiu -tygodniowa faza rozszerzenia
[hasła pokrewne: intersmoker, przeglądarka skierowań sanatoryjnych, węzły chłonne szyi rysunek ]

Wstępne badanie ritonawiru, inhibitora proteazy HIV-1, w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1

Terapia antyretrowirusowa skierowana na odwrotną transkryptazę ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu (HIV-1) odniosła ograniczony sukces z powodu toksyczności leku i pojawienia się oporności na wirusy1. Z niedawnym uznaniem ciągłej replikacji HIV-1 wysokiego poziomu in vivo, 2,3 ograniczenia bieżących terapii są lepiej zrozumiałe, podobnie jak pilna potrzeba nowych i skutecznych środków antyretrowirusowych. Ritonawir, 4 dawniej znany jako ABT-538, jest inhibitorem proteazy HIV-1, enzymu niezbędnego do zakończenia wirusowego cyklu życiowego. Proteaza rozszczepia poliproteiny Gag i Gag-Pol na białka rdzeniowe i enzymy wirusowe. Inaktywacja proteazy przez mutagenezę5 i jej hamowanie przez leki 6-8 powodują powstawanie niezniekształconych cząstek. (more…)